Proteine animali e infiammazione nell'ASD - International Mediterranean Juornal

Massimo Montinari MD. American Hospital 2 Tirana

Marinela Toska. American Hospital 2 Tirana

Mail: massimo.montinari02@gmail.com

Ottobre 2024

Abstract

Le proteine animali possono influenzare i processi infiammatori nell’organismo umano attraverso diversi meccanismi, tra cui la produzione di metaboliti pro-infiammatori, l’attivazione del sistema immunitario e l’alterazione del microbioma intestinale. Nella Sindrome Autistica (ASD) si è dimostrato il ruolo fondamentale esercitato dall’infiammazione che interessa, in maniera sistemica, il microcircolo encefalo/intestino, ghiandole/vie aeree superiori. Il processo infiammatorio interviene particolarmente sulla produzione/liberazione di neurotrasmettitori, in gran parte prodotti dalla mucosa intestinale e dell’apparato respiratorio, nonché dall’azione che la stessa infiammazione esercita su ormoni/neurotrasmettitori. Sono riconosciuti diversi meccanismi biologici che intervengono nei processi infiammatori d’origine alimentare. Il consumo elevato di proteine animali, specialmente carni rosse, può modificare la composizione del microbioma intestinale. Trial clinici controllati hanno fornito evidenze causali: a) studi che confrontano diete onnivore con diete vegetariane o vegane hanno dimostrato riduzioni significative di marcatori infiammatori nei gruppi che riducevano o eliminavano proteine animali; b) interventi di sostituzione proteica hanno mostrato che rimpiazzare carni rosse con legumi o altre fonti vegetali può migliorare il profilo infiammatorio in poche settimane, c) ricerche su diete a basso contenuto di AGEs hanno documentato riduzioni dei marcatori infiammatori e dello stress ossidativo. Un altro ruolo fondamentale nel regime dietetico dei pazienti affetti da ASD è svolto dai Carboidrati Complessi per la specifica azione ricoperta nella modulazione dei processi infiammatori. I carboidrati complessi esercitano un ruolo significativo nella modulazione dell’infiammazione attraverso molteplici meccanismi, inclusi gli effetti sulla glicemia, sulla risposta insulinica, sul microbioma intestinale e sulla produzione di metaboliti bioattivi. Altro ruolo fondamentale nella dieta indicata nei pazienti affetti da ASD è ricoperto dagli Acidi Grassi a Catena Corta (SCFA) con la identificazione di due meccanismi principali: a) attivazione di GPCR (GPR41 e GPR43) e inibizione dell’istone deacetilasi (HDAC), b) regolazione di produzione di citochine (TNF-α, IL-2, IL-6, IL-10), eicosanoidi e chemochine con concentrazioni intestinali: ~13 mM nell’ileo terminale, ~130 mM nel cieco, ~80 mM nel colon discendente .La transizione da una dieta ricca di carboidrati raffinati a una basata su cereali integrali, legumi e verdure ricche di fibre rappresenta una strategia nutrizionale fondamentale per la prevenzione e la gestione dell’infiammazione cronica e delle patologie associate del SNC; imprescindibile è la personalizzazione degli interventi basata su caratteristiche individuali, inclusi genetica, microbioma e stato metabolico per ottimizzare i benefici anti-infiammatori dei carboidrati complessi.

Keywords

Sindrome Autistica (ASD), proteine animali, neurotrasmettitori, ormoni, Acidi Grassi a Catena Corta (SCFA), Carboidrati Complessi non raffinati, Carboidrati Raffinati.

Manoscritto

Nella Sindrome Autistica (ASD) si è dimostrato il ruolo fondamentale esercitato dall’infiammazione che interessa, in maniera sistemica, il microcircolo encefalo/intestino, ghiandole/vie aeree superiori. Il processo infiammatorio interviene particolarmente sulla produzione/liberazione di neurotrasmettitori, in gran parte prodotti dalla mucosa intestinale e dell’apparato respiratorio, nonché dall’azione che la stessa infiammazione esercita su ormoni/neurotrasmettitori (27) (28)(31).

Sono riconosciuti diversi meccanismi biologici che intervengono nei processi infiammatori d’origine alimentare quali l’Acido Arachidonico (un acido grasso omega-6 precursore di eicosanoidi pro-infiammatori come prostaglandine e leucotrieni) che è presente particolarmente nelle carni rosse, pollame e uova. Studi hanno dimostrato che diete ricche di acido arachidonico possono aumentare i livelli di marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva (PCR) e l’interleuchina-6 (IL-6).

Ulteriore fattore è presente nel Neu5Gc (N-glicolilneuramminico), infatti la carne rossa contiene un carboidrato chiamato Neu5Gc, assente nell’organismo umano. Quando viene ingerito il Neu5Gc si incorpora nei tessuti umani provocando una risposta immunitaria con produzione di anticorpi anti-Neu5Gc. Questo processo può contribuire a un’infiammazione cronica sistemica, come suggerito da ricerche che collegano questa risposta immunologica a un aumentato rischio cardiovascolare e oncologico. Le proteine animali cotte ad alte temperature, particolarmente attraverso grigliatura, frittura o arrosto, contengono elevate quantità di AGEs.

Tali composti si legano ai recettori RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products) presenti sulle cellule, attivando vie di segnalazione pro-infiammatorie come NF-κB, con conseguente produzione di citochine infiammatorie.

Anche il Ferro Eme presente nelle carni rosse può catalizzare la formazione di composti N-nitroso nel tratto gastrointestinale e promuovere stress ossidativo che è strettamente correlato all’attivazione di processi infiammatori attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno.

Il consumo elevato di proteine animali, specialmente carni rosse, può modificare la composizione del microbioma intestinale favorendo batteri che producono metaboliti pro-infiammatori come il trimetilammina-N-ossido (TMAO) che è stato associato ad aumentato rischio cardiovascolare e a stati infiammatori sistemici.

Numerosi studi di coorte hanno documentato associazioni tra consumo di proteine animali e marcatori infiammatori:

Studi epidemiologici hanno mostrato correlazioni positive tra consumo di carni rosse e lavorate e livelli elevati di PCR, IL-6 e TNF-α (fattore di necrosi tumorale alfa)
Ricerche hanno evidenziato che diete ricche di proteine vegetali, rispetto a quelle ricche di proteine animali, si associano a profili infiammatori più favorevoli
Analisi prospettiche indicano che la sostituzione di proteine animali con proteine vegetali può ridurre i marcatori di infiammazione sistemica

Trial clinici controllati hanno fornito evidenze causali: a) studi che confrontano diete onnivore con diete vegetariane o vegane hanno dimostrato riduzioni significative di marcatori infiammatori nei gruppi che riducevano o eliminavano proteine animali; b) interventi di sostituzione proteica hanno mostrato che rimpiazzare carni rosse con legumi o altre fonti vegetali può migliorare il profilo infiammatorio in poche settimane, c) ricerche su diete a basso contenuto di AGEs hanno documentato riduzioni dei marcatori infiammatori e dello stress ossidativo.

Non tutte le proteine animali hanno lo stesso impatto infiammatorio, infatti le carni rosse e lavorate mostrano le associazioni più forti con l’infiammazione, probabilmente per l’alto contenuto di ferro eme, grassi saturi, Neu5Gc e per i metodi di cottura e conservazione; il pollamepresenta un profilo intermedio, con evidenze meno consistenti rispetto alle carni rosse; il pesce, generalmente associato a effetti anti-infiammatori grazie agli acidi grassi omega-3 (EPA e DHA), che competono con l’acido arachidonico nella produzione di eicosanoidi, favorisce la sintesi di mediatori con proprietà anti-infiammatorie. Gli studi sui latticini mostrano risultati contrastanti: alcuni studi suggeriscono effetti neutri o persino anti-infiammatori, mentre altri indicano possibili effetti pro-infiammatori in individui sensibili.

L’effetto pro-infiammatorio delle proteine animali può essere modulato da metodi di cottura in quanto le temperature elevate aumentano la formazione di AGEs e amine eterocicliche; dalla quantità consumata per l’effetto dose-dipendente sui marcatori infiammatori; dal contesto dietetico per la presenza di antiossidanti presenti nella frutta e verdura che può mitigare gli effetti pro-infiammatori, in ultimo dalla variabilità individuale per la presenza di fattori genetici, stato del microbioma e condizioni metaboliche che influenzano la risposta infiammatoria.

Tali evidenze suggeriscono che la riduzione del consumo di carni rosse e lavorate può contribuire a ridurre l’infiammazione cronica; la sostituzione parziale di proteine animali con vegetali potrebbe essere una strategia preventiva per patologie infiammatorie croniche; l’ottimizzazione dei metodi di cottura può ridurre l’esposizione ad AGEs; un approccio dietetico bilanciato che privilegi pesce, proteine vegetali e limiti carni rosse può favorire un profilo infiammatorio più sano

Un altro ruolo fondamentale nel regime dietetico dei pazienti affetti da ASD è svolto dai Carboidrati Complessi per la specifica azione ricoperta nella modulazione dei processi infiammatori. I carboidrati complessi esercitano un ruolo significativo nella modulazione dell’infiammazione attraverso molteplici meccanismi, inclusi gli effetti sulla glicemia, sulla risposta insulinica, sul microbioma intestinale e sulla produzione di metaboliti bioattivi.

I Carboidrati Complessi rappresentano una categoria eterogenea di macronutrienti che include amidi, fibre alimentari e oligosaccaridi. A differenza dei carboidrati semplici, quelli complessi hanno strutture molecolari più elaborate che influenzano in modo diverso la digestione, l’assorbimento e le risposte metaboliche e immunologiche dell’organismo.

Sono noti gli amidi digeribili, quali amilosio e amilopectina e amido resistente (tipo 1-5), le fibre alimentari come le fibre solubili (pectine, beta-glucani, gomme, mucillagini) e le fibre insolubili (cellulosa, emicellulosa, lignina), gli oligosaccaridi, quali fruttooligosaccaridi (FOS), galattooligosaccaridi (GOS) e inulina.

Viceversa bisogna individuare, nella corretta alimentazione dei pazienti affetti da ASD i meccanismi pro-infiammatori dovuti ai carboidrati raffinati.

I carboidrati complessi raffinati, pur essendo tecnicamente “complessi”, hanno subito processi di lavorazione che ne alterano le proprietà. Questi , quali i cereali raffinati, come farina bianca, riso bianco e prodotti da forno producono picchi glicemici rapidi che attivano vie infiammatorie attraverso lo stress ossidativo in quanto l’iperglicemia acuta genera specie reattive dell’ossigeno (ROS) che danneggiano cellule e tessuti; l’attivazione di NF-κB (il fattore di trascrizione pro-infiammatorio) viene attivato dai picchi glicemici; la produzione di citochine con aumento di IL-6, TNF-α e PCR in risposta all’iperglicemia postprandiale.

Il consumo cronico di carboidrati ad alto indice glicemico contribuisce allo sviluppo di insulino-resistenza, caratterizzata dalla infiammazione cronica di basso grado nel tessuto adiposo, da infiltrazione macrofagica con polarizzazione verso fenotipo M1 pro-infiammatorio; dalla produzione di adipochine pro-infiammatorie come leptina e resistina, dalla riduzione di adiponectina, adipochina con proprietà anti-infiammatorie.

I carboidrati contribuiscono alla formazione di AGEs (Advanced Glycation End products). La glicazione non enzimatica delle proteine genera prodotti pro-infiammatori; l’interazione con recettori RAGE attivano cascate infiammatorie e l’accumulo di AGEs nei tessuti è associato a patologie infiammatorie croniche.

Sussistono viceversa meccanismi anti infiammatori legati a Carboidrati integrali e fibre che consentono una modulazione della risposta glicemica infatti i carboidrati complessi non raffinati ( 18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26) presentano caratteristiche anti-infiammatorie con il rilascio graduale di glucosio (cereali integrali, legumi e tuberi) con prevenzione dei picchi insulinici, riduzione dello stress ossidativo postprandiale e minore attivazione di vie pro-infiammatorie.

Una revisione sistematica della letteratura di studi clinici randomizzati sul consumo di cereali integrali e marcatori infiammatori dimostra effetti modulatori completi del consumo di cereali integrali sull’infiammazione immunomediata nei residenti della comunità di mezza età e anziani (12), (13), (14) Viene dimostrata una riduzione significativa di citochine pro-infiammatorie IL-22 e IL-23 vs cereali raffinati con ottimizzazione del profilo di SCFA, cambiamenti nella distribuzione dei sottogruppi di cellule T CD4+, e effetto anti-infiammatorio mediato da modulazione di cellule T specifiche (15).

Con uno RCT (studio clinico controllato randomizzato) di 6 settimane su adulti sani, si è dimostrato un aumento di acetato fecale (P=0.02) e SCFA totali (P=0.05) nel gruppo cereali integrali, una associazione positiva tra Lachnospira e acetato/butirrato, una maggiore percentuale di cellule T effettrici di memoria (P=0.03), aumento di produzione ex vivo di TNF-α stimolata da LPS (P=0.04) e nessun effetto su altri marcatori di immunità cellulo-mediata o infiammazione sistemica. Sono stati dimostrati effetti modulatori completi del consumo di cereali integrali sull’infiammazione immunomediata nei residenti della comunità di mezza età e anziani. L’assunzione di cereali integrali e raffinati è correlata alle concentrazioni di proteine infiammatorie nel plasma umano (16).

Dalla revisione completa sul rapporto tra fibra alimentare e microbioma si è dimostrata che una riduzione drastica di intake di fibra nell’era industriale ha determinato alterazioni nel microbioma implicate in obesità, diabete, cancro, malattie cardiovascolari. Il Bifidobacterium è risultato l’unico microbo benefico consistentemente indotto da interventi con fibre con difficoltà nel promuovere batteri benefici in pazienti diabetici con disbiosi grave umana (17).

Altro ruolo fondamentale nella dieta indicata nei pazienti affetti da ASD è ricoperto dagli Acidi Grassi a Catena Corta (SCFA) con la identificazione di due meccanismi principali: a) attivazione di GPCR (GPR41 e GPR43) e inibizione dell’istone deacetilasi (HDAC), b) regolazione di produzione di citochine (TNF-α, IL-2, IL-6, IL-10), eicosanoidi e chemochine con concentrazioni intestinali: ~13 mM nell’ileo terminale, ~130 mM nel cieco, ~80 mM nel colon discendente (5).

Da una recente revisione della letteratura sono stati evidenziati SCFA come regolatori chiave dell’infiammazione locale e sistemica; sono stati individuati acetato, propionato e butirrato come prodotti da fermentazione batterica di polisaccaridi parzialmente digeriti. Segnalati importanti effetti pleiotropici su metabolismo, immunità e salute cardiovascolare nonché importanti meccanismi tissuto-specifici con effetti benefici a livello intestinale vs effetti complessi a livello epatico (6). L’analisi dell’asse intestino-polmone, intestino-cervello e intestino-fegato ha consentito di individuare la colonizzazione con batteri produttori di SCFA che protegge da polmonite (Klebsiella pneumoniae) nonché la presenza del Bifidobacterium longum induce rilascio di IL-10 anti-infiammatoria nel polmone, il Clostridium butyricum aumenta la resistenza all’influenza tramite upregolazione di IFN-λ nonchè si è dimostrata la modulazione delle risposte delle cellule T attraverso segnalazione PPAR e downregolazione di NF-κB (7).

Altri benefici degli SCFA (acidi grassi a catena corta) sono stati individuati in seguito ad una Meta-analisi dimostrando effetti anti-infiammatori, immunoregolatori, anti-obesità, anti-diabetici con conseguente protezione cardiovascolare, epatoprotettiva e neuroprotettiva, meccanismi attraverso riduzione di COX-2, modulazione di IL e NF-κB nonché effetti protettivi su malattie infiammatorie intestinali (IBD) (8). Gli acidi grassi a catena corta SCFA rientrano appieno nella comunicazione bidirezionale intestino-cervello determinando un legame a recettori GPR su cellule enteroendocrine stimolando GLP-1, PYY, GABA e serotonina. Presentano effetti sistemici sul tessuto adiposo bruno, funzione mitocondriale epatica e secrezione di insulina nonché Induzione di differenziazione di cellule T regolatorie (Treg) e potenziale ruolo nella prevenzione di disturbi neurologici (9). Importante è il ruolo ricoperto dagli SCFA nelle malattie, infatti dalla revisione completa della letteratura sono stati individuati tre meccanismi principali: interazione con GPR41/43/109A, inibizione HDAC, trasporto tramite MCT1/SMCT1, aumento della funzione di barriera intestinale tramite zonula occludens-1 e claudina-1 , prevenzione di endotossiemia e infiammazione del tessuto adiposo (10). Una revisione di Nature su SCFA come metaboliti microbici ha consentito di dimostrare la regolazione dell’integrità della barriera mucosale e dell’immunità sistemica con effetto anti-infiammatorio del butirrato mediato da effetti diretti su cellule epiteliali, fagociti, cellule B e T.

SCFA derivati dall’intestino influenzano l’immunità extraintestinale (fegato, polmoni, tratto riproduttivo, cervello) ed entrano in implicazioni nelle infezioni, infiammazione intestinale, autoimmunità e allergie alimentari (11).

Le fibre alimentari fermentabili sono substrati per il microbioma intestinale che produce SCFA (acetato, propionato, butirrato). Il Butirrato rappresenta la principale fonte energetica per colonociti, inibisce NF-κB , riduce produzione di citochine pro-infiammatorie, promuove l’integrità della barriera intestinale, induce differenziazione di linfociti T regolatori (Treg) con funzioni anti-infiammatorie e presenta effetti epigenetici tramite inibizione delle istone deacetilasi (HDAC).

Il Propionato e Acetato garantiscono la modulazione del sistema immunitario con effetti sistemici su metabolismo e infiammazione nonché consente l’attivazione di recettori GPR41 e GPR43 con segnali anti-infiammatori. I Beta-Glucani, presenti in avena, orzo e funghi medicinali hanno importanti proprietà immunomodulatorie con l’attivazione controllata del sistema immunitario innato grazie al legame a recettori specifici (dectin-1, CR3) sui macrofagi e alla stimolazione di citochine anti-infiammatorie. Determinano un potenziamento delle difese senza eccesso infiammatorio. I carboidrati complessi non raffinati hanno importanti effetti sul metabolismo con la riduzione di colesterolo LDL, miglioramento della sensibilità insulinica e rallentamento dello svuotamento gastrico.

E’ stato condotto uno studio comparativo sugli effetti dei β-1,3-glucani di Euglena gracilis e β-1,3/1,6-glucani di Saccharomyces cerevisiae dimostrando la capacità di modulare parametri immunitari e infiammatori, senza indurre problemi di salute legati all’infiammazione (valutati tramite calprotectina e proteina C reattiva), evidenziando un effetto antinfiammatorio sistemico esteso a tutti i tessuti, incluso il sistema nervoso centrale, con controllo della neuroinfiammazione grazie al potenziale ruolo anti-neurodegenerativo, alla azione prebiotica con modulazione del microambiente , con effetti epigenetici tramite la modulazione di PPAR-gamma e adiponectina e conseguente protezione cardiovascolare attraverso effetto antiateromasico. Il meccanismo d’azione ha riguardato l’attivazione di leucociti, con attività fagocitaria e citotossica, la stimolazione di IL-8, IL-1β, IL-6 e TNF-α, la promozione della differenziazione T Helper 1 e 2 e la capacità paradossale di ridurre citochine proinfiammatorie come TNF-α. I Beta-glucani e i Lattobacilli Postbiotici rientrano in maniera preponderante per il sostegno delle difese immunitarie, infatti con una revisione di 34 studi clinici randomizzati (3.251 soggetti) sono stati dimostrati effetti immunomodulatori con riduzione di incidenza ed effetti di infezioni respiratorie, miglioramento della reattività allergica e aumento di linfociti B circolanti nel gruppo trattato con estratto di beta-glucano (1-3,1-6) da Shiitake. (1), (2), (3), (4).

Altro ruolo fondamentale è svolto da Inulina e Fruttooligosaccaridi, infatti le fibre prebiotiche presenti in cipolle, aglio, carciofi, asparagi e radice di cicoria consentono una promozione selettiva di batteri benefici (Bifidobacterium, Lactobacillus), la produzione aumentata di SCFA, la riduzione di marcatori infiammatori sistemici, il miglioramento della funzione di barriera intestinale e la riduzione di endotossemia metabolica (passaggio di lipopolisaccaridi batterici nel sangue).

Conclusione

La transizione da una dieta ricca di carboidrati raffinati a una basata su cereali integrali, legumi e verdure ricche di fibre rappresenta una strategia nutrizionale fondamentale per la prevenzione e la gestione dell’infiammazione cronica e delle patologie associate del SNC; imprescindibile è la personalizzazione degli interventi basata su caratteristiche individuali, inclusi genetica, microbioma e stato metabolico per ottimizzare i benefici anti-infiammatori dei carboidrati complessi (30).

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